• Aus Blutplättchen stammendes Serotonin verbindet die Gefäßerkrankung und Gewebefibrose
• Platelet-derived serotonin links vascular disease and tissue fibrosis
• Dees C, Akhmetshina A, Zerr P, Reich N, Palumbo K, Horn A, Jüngel A, Beyer C, Krönke G, Zwerina J, Reiter R, Alenina N, Maroteaux L, Gay S, Schett G, Distler O, Distler JHW
• J Exp Med 2011; 208: 961–972

Rezensiert von Peter Klein-Weigel

Rationale

Gefäßläsionen und Gewebefibrosierung scheinen bei der systemischen Sklerose (SSc) mit einer Thrombozytenaktivierung einherzugehen. Die molekularen Grundlagen dieser Beziehung waren bisher aber nicht identifiziert. Ziel der Studie war es, die Rolle von 5-HT (Serotonin) bei diesem Prozess zu charakterisieren.

Methode

Es wurden Fibroblastenkulturen aus Hautbiopsien von Patienten mit SSc und gesunden Probanden angelegt. TPH1 –/– und 5-HT 2B –/– wurden gezüchtet. Es wurden elaborierte Stimulations-, Inhibitions- und Transfektionsexperimente mit modernsten molekularbiologischen Methoden durchgeführt.

Ergebnisse

5-HT stimuliert in Fibroblastenkulturen aus SSc-Patienten und bei gesunden Probanden die Produktion von extrazellulärer Matrix.

Die profibrotischen Effekte von 5-HT werden über den 5-HT_2B-Rezeptor vermittelt.

5-HT_2B wird im fibrotischen Gewebe von SSc-Patienten gegenüber gesunder Haut überexprimiert.

5-HT_2B aktiviert den TGF-β/Smad-Signalweg, der eng mit der Fibrose bei SSc gekoppelt ist.

Eine Behandlung mit spezifischen 5-HT_2B-Inhibitoren, eine Inhibition der Plättchenaktivierung und ein Mangel an 5-HAT in den Plättchen führen zu antifibrotischen Effekten in verschiedenen experimentellen Fibrosemodellen.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse zeigen, dass der 5-HAT-/5-HT_2B-Signalweg das Verbindungsglied zwischen Blutplättchenaktivierung, Gefäßschädigung und Gewebefibrose darstellt. Die gezielte Hemmung des 5-HAT-/5-HT_2B-Signalwegs wurde als neue potenzielle therapeutische Strategie bei systemischer Sklerose identifiziert.

Kommentar

Bislang war die Vermittlung zwischen Plättchenaktivierung, Gefäßschädigung und Gewebefibrose bei der SSc unbekannt. Die multinationale Arbeitsgruppe um Distler konnte nun erstmals schlüssig in aufwendigen Experimenten darlegen, dass der 5-HAT-/5-HT_2B-Signalweg offensichtlich das entscheidende Bindeglied darstellt.

Es ist zu erwarten, dass diese Befunde sehr schnell Eingang in die klinische Forschung und hoffentlich später auch die klinische Routine finden werden, da spezifische 5-HT_2B-Blocker zum Einsatz am Menschen bereits zur Verfügung stehen.

Sollte sich dieses therapeutische Prinzip als verträglich und effektiv erweisen, wäre erstmals eine substanzielle therapeutische Beeinflussung der exzessiven Matrixproduktion bei der systemischen Sklerose möglich.